Введение

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди, является основным заболеванием, с которым необходимо дифференцировать семейный случай БДН. Учитывая вопросы биоэтики при диагностике БДН, установленный диагноз спинально-бульбарной амиотрофии  для больного становится относительно благоприятным, нежели установка   диагноза БАС.

Спинально-бульбарная амиотрофия Кеннеди или Болезнь Кеннеди (MIM 313200) – это редкое нейродегенеративное заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, проявляющееся у мужчин в относительно позднем возрасте, обычно после 40 лет. Болезнь впервые была описана Кеннеди с соавторами в 1968 году. Клиническая картина  болезни представлена симптомами поражения периферического двигательного  неврона и проявляется слабостью и атрофией мышц в проксимальных и дистальных отделах конечностей с фасцикуллярными подергиваниями и бульбарными нарушениями.  Помимо перечисленных симптомов для данного заболевания характерны эндокринные нарушения, такие как гинекомастия, бесплодие, тестикулярные атрофии. Несмотря на позднее начало заболевания болезнь характеризуется медленно прогрессирующим течением с весьма высокой продолжительностью жизни [11]. Частота заболевания составляет – 1 на 40 000 мужчин [7]. Болезнь Кеннеди обусловлена повреждением андрогенного рецептора (AR), расположенного в локусе Xp11.2-12 [15].  Мутация заключается в экспансии тандемных CAG-повторов в 1 –м экзоне гена AR. В норме число копий CAG составляет 10-36, тогда как больные амиотрофией Кеннеди имеют увеличенное число тандемных повторов — от 38 до 72.  [8]. Учитывая дебют болезни Кеннеди в позднем возрасте и избирательное поражение периферического двигательного неврона, данное заболевание весьма сложно своевременно диагностировать, основываясь только на клинических симптомах, т.к. проведение молекулярной диагностики заболевания возможно в медицинских учреждениях, имеющих молекулярно-генетическую лабораторию.

При дифференциальном диагнозе спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди и БАС, нужно учитывать в клинической картине заболеваний наличие или отсутствие симптомов поражения центрального мотоневрона, поражение периферического мотонейрона,  отсутствие зависимости заболевания от пола пациента характерного для БАС, прогредиентность течения болезни (быстрое при БАС и медленное при болезни Кеннеди), а также редко встречающуюся наследственную отягощенность при БАС.  В отличие от БАС, наличие в клинической картине симптомов избирательного поражения только периферического мотонейрона, мужской пол и эндокринные нарушения такие, как бесплодие, гинекомастия, тестикулярные атрофии позволяют заподозрить спинально-бульбарную амиотрофию Кеннеди, даже при отсутствии семейного анамнеза. Хотя особенные трудности можно встретить в случае, если у больного имеется «ложноотрицательный» семейный анамнез, когда у больного нет связи с родственниками в обоих случаях.  В постановке диагноза Болезни Кеннеди может также помочь относительно медленное прогрессирование заболевания в отличие от БАС.

К болезням двигательного неврона  (БДН) относятся тяжелые нейродегенеративные заболевания с неизвестной этиологией и неуточненным патогенезом, для которых характерно избирательное поражение центральных и периферических мотонейронов и прогрессирующее течение, неизменно приводящее к летальному исходу. Согласно Международной Классификации Болезней — Х пересмотра (МКБ-Х, 2003), группу БДН представляют:  семейная болезнь двигательного неврона, боковой амиотрофический склероз (БАС), первичный боковой склероз (ПБС), прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) и прогрессирующая  мышечная атрофия (ПМА). В основе этой классификации лежит представление о единстве патогенеза поражения бульбарных, спинальных центральных и периферических мотонейронов, а ПБС, ПБП и ПМА рассматриваются, как изолированное поражение центрального или периферического мотонейрона. Самым распространенным из этой группы в мире является боковой амиотрофический склероз (БАС), доля которого составляет 80% от всех других заболеваний, ПМА-9%, ПБП-8%, а ПБС-2%.[5]

В клинической практике из-за отсутствия специфического теста и множества заболеваний, которые сопровождаются синдромом БАС, диагностика БДН для врачей-неврологов является весьма сложной задачей. Диагноз БАС в настоящее время является в основном клиническим, т.к. отсутствует специфический маркер, а данные лабораторного и инструментального обследования лишь дополняют клинические способы оценки двигательных нарушений, что нередко создает сложности при постановке диагноза, особенно на ранних этапах заболевания. В пользу БАС уже на ранних этапах патологического процесса могут свидетельствовать нарушения функции внешнего дыхания, дизартрия и дисфагия, которые не могут быть объяснены другими причинами.

В 5-10 % всех больных БАС составляют семейные случаи. [9,12] О моногенном наследовании заболевания среди родственников свидетельствует семейный положительный анамнез. Семейный случай БАС может передаваться, как по аутосомно- доминантному, по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному типу наследовании. Х-сцепленный доминантный БДН был обнаружен в одной большой американской родословной [13]. Различные типы наследования БДН говорят о его генетической гетерогенности. К настоящему времени идентифицировано не менее 12 хромосомных локусов, ассоциированных с развитием аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных либо Х-сцепленных форм БАС, а также некоторых БАС-подобных синдромов. Для половины из этих форм установлены гены и их белковых продукты [3]. Семейные случаи БАС, в соответствии с особенностями клинической картины и течения болезни, принято подразделять на две самостоятельные подгруппы: 1) «классический» БАС с поздним началом наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с 9 самостоятельными хромосомными локусами. 2) «ювенильный» БАС с манифестацией симптомов в юношеском возрасте).  Для ювенильного БАС характерно начало болезни чаще всего на 2-м десятилетии жизни, вариабельное соотношение выраженности поражения центрального и периферического мотонейронов, а также весьма медленное прогрессирование, в некоторых случаях даже не влияющее на естественную продолжительность жизни [14].  Ювенильный БАС может наследоваться по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу.

Клинические проявления и морфологические изменения при спорадических и семейных формах в основном имеют сходную картину, однако в целом для семейных форм заболевания в клинической картине характерен несколько более ранний дебют симптомов [1].

Приблизительно у 20% больных с семейными формами БАС заболевание обусловлено мутациями гена, расположенного на хромосоме 21q 21 и кодирующего цитозольный фермент Сu/Zn супероксиддисмутазу (SOD1) [2]. Данный локус и соответствующая ему форма БАС получили обозначение АLS1. По мнению, Andersen P.M [1], гиподиагностика семейного БАС может искусственно занижаться из-за низкой пенетрантности гена СОД1,  по причине недостаточно собранного семейного анамнеза или  «ложноотрицательного» семейного анамнеза в случае утери контактов между разными ветвями одной семьи, нежелание членов семьи признавать наследственный характер заболевания, смерть представителей семьи, которые являлись носителями гена БАС от других причин в более раннем возрасте, гиподиагностика БАС в более ранних поколениях, наличие незаконнорожденных детей в семьях.

Отмечена вариабельность форм заболевания внутри семей. Крайне редко у пациентов внутри одной семьи описывают одну и ту же форму БАС.  Возможно развитие прогрессирующей мышечной атрофии, классического БАС, прогрессирующего бульбарного паралича и даже первичного бокового склероза в рамках одной семьи [6].  Согласно данным некоторых исследований внутрисемейная вариабельность БАС, даже превосходит межсемейную [10].

Следующим заболеванием из группы БДН, с которым приходится встречаться в практической деятельности врача, является прогрессирующая мышечная атрофия. Впервые семейный случай ПМА был описан в 1850г. F.Aran. Он назвал эту болезнь прогрессирующей мышечной атрофией.  В описанном случае пациент, его родная сестра и два дяди по линии матери умерли от заболевания, которое характеризовалось атрофией, парезом мышц верхних и нижних конечностей. Приблизительно  в это же время, A. Duchenne описал подобный синдром, который сопровождался прогрессирующей мышечной слабостью. Позднее, J.M.Charcot назвал ПМА именами обоих исследователей болезнью Дюшена-Арана [8]. В 1880 г. W.Oster, описал прогрессирующую мышечную атрофию у 13 пациентов  в двух поколениях одной семьи [1]. Отсутствие в клинической картине ПМА эндокринных нарушений, быстрое прогрессирование заболевания, отсутствие наследственного фактора позволяют предположить о возможной ПМА. Но решающая роль принадлежит прямой ДНК-диагностике, которая в случае спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди обнаруживает увеличение тринуклеотидных CAG — повторов в гене андрогенного рецептора AR.

Материалы и методы исследования

С 2006г. все больные с БДН вносятся в регистр неврологического отделения РБ№2, с анкетированием и заполнением нейрогенетической карты с последующей молекулярно-генетической диагностикой для исключения болезни Кеннеди. Молекулярно-генетическое исследование проводится в молекулярно-генетической лаборатории медико-генетической консультации (МГК) Национального Центра Медицины (НЦМ) республиканской больницы №1. За период с 1989-2013гг. в регистр внесено 130 больных с БДН.     Результаты и обсуждение

В результате клинико-эпидемиологического исследования по данным регистра неврологического отделения РБ№2 выявлено  113 или 86,9% пациентов с БАС; 13 пациентов с ПМА (10%); 5 пациентов с ПБС (3,8%), 2 пациента с ПБП (1,5%). Выявлен 1 семейный случай БДН и 3 случая спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди. По данным МГК НЦМ  под наблюдением  нейрогенетика состоят три неродственные якутские семьи, в которых было выявлено 7 больных с болезнью Кеннеди [4].

При заполнении нейрогенетической карты в исследуемом нами случае семейного БДН, был  установлен  аутосомно-доминантный тип наследования от больного отца  троим из шести детей: пробанд и две его старшие сестры. Всем пациентам, клинически   был установлен диагноз БДН в неврологическом отделении РБ№2, кроме отца, который умер в возрасте 52 лет и к моменту обращения сына в медицинское учреждение, его не было в живых. Из рассказов родных, он  в течение 2 лет был прикован к постели, т.к. не мог ходить из-за слабости в ногах, плохо глотал, страдал обильным слюнотечением, была невнятной речь, в конце жизни утратил речь. В молодости перенес туберкулез легких. О других родственниках со стороны отца и матери сведения отсутствуют. В семье считали, что отец умер от рака легких, т.к. перед смертью у него была выраженная одышка: спал в полусидячем положении, не мог отхаркивать и сплевывать  мокроту.

В клинической картине семейного БДН у всех больных обращает на себя внимание изолированное поражение периферического мотоневрона, которое проявлялось арефлексией, атонией и бульбарными нарушениями без чувствительных и тазовых расстройств, а также ранний дебют заболевания с медленным прогрессированием заболевания. В описываемом клиническом случае у пробанда,  первые симптомы заболевания появились в возрасте 32 лет, когда он заметил похудание рук, дрожание в них, подергивание мышц туловища. Бульбарные нарушения присоединились только через 10 лет. В общей сложности длительность заболевания составила 14 лет. У старшей из двух  сестер дебют заболевания проявился в 40 лет, когда она  стала жаловаться на слабость в ногах: испытывала затруднения при подъеме на лестницу и в автобус. Постепенно присоединилась слабость в руках, появились атрофии рук, ног, фасцикулярные подергивания и бульбарные нарушения. В течение  последних 2 лет жизни,  она была прикована к постели, не могла самостоятельно передвигаться, переворачиваться в постели, не могла есть из-за нарушения глотания. Умерла в возрасте 48 лет.  Продолжительность заболевания  составила 8 лет. Младшая из сестер 1950 г.р.постоянно проживает в одной из республик СНГ и периодически приезжает к родственникам в Якутию. Она заболела в возрасте 50 лет. Заболевание началось также,  как у старшей сестры со слабости в ногах, стала медленно передвигаться, с трудом подниматься по лестнице, не могла удерживать в руках ложку, чашку и др. предметы.  Появились атрофии рук и ног, появилась смазанность речи.   В настоящее время клиническая картина заболевания у этой пациентки проявляется вялым глубоким проксимальным тетрапарезом, дистальной тетраплегией и  умеренными бульбарными нарушениями, без тазовых и чувствительных расстройств. Передвигается на коляске с сопровождающими. Длительность ее заболевания  составляет на сегодняшний день 14 лет. Все члены описываемой семьи принадлежат якутской этнической группе и являются уроженцами Хангаласского района, который относится к Центральному региону.

Из рис. 1 видно, что заболевание передается по аутосомно-доминантному типу наследования от больного отца. Из шести взрослых детей, больны трое детей: две сестры и младший сын. Трое старших детей умерли в детском возрасте от нескольких месяцев до 1,5 лет.  Характерным для этого семейного случая является относительно ранний дебют заболевания, отсутствие симптомов поражения центрального мотоневрона и относительно длительное течение заболевания с медленным прогрессированием, что не характерно для БАС. Эти симптомы позволяют предположить у больных членов этой семьи редко встречающееся заболевание из группы БДН – прогрессирующую мышечную атрофию (ПМА) или болезнь Дюшена-Арана.

Рис.2 Больной В., 72 г. с прогрессирующей мышечной атрофией

В нашей практике в Якутии впервые клинический диагноз спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди, был установлен в 2004 г. у мужчины, который наблюдался с диагнозом БАС в течение 2 лет в неврологическом отделении РБ №2-ЦЭМП. Диагноз спинально — бульбарной амиотрофии  Кеннеди был установлен после внедрения в клиническую практику молекулярно-генетической диагностики в Национальном Центре Медицины в г. Якутске.

Всего среди больных, направленных из разных районов республики в неврологическое отделение РБ№2 — ЦЭМП с подозрением на БДН с 2004г. по данным регистра выявлено 3 случая спинально-бульбарной  амиотрофии Кеннеди. Всем больным была проведена прямая ДНК-диагностика, на которой выявлена экспансия тринуклеотидных тандемных CAG-повторов гена AR.  Дебют заболевания наблюдался с 44-56 лет, с развития  общей мышечной утомляемости при обычных физических нагрузках. Спустя 5-6 лет присоединялись парез мимической мускулатуры с фасцикуляциями мышц лица и бульбарные нарушения в виде поперхивания, дизартрии, атрофии и фибрилляций языка, вялый тетрапарез с низкими рефлексами. Из эндокринных нарушений у двоих больных наблюдается гинекомастия, бесплодие, у одного больного раннее угасание репродуктивной функции .

На рисунке 3 фото больного  с Х-сцепленной бульбо-спинальной амиотрофией. Видны гипотрофии мышц плечевого пояса, признаки гинекомастии и язык с признаками атрофии.

 

Рис.4. Электрофореграмма больного с болезнью Кеннеди

На рис.4 Прямая ДНК-диагностика спинально – бульбарной амиотрофии Кеннеди Электрофореграмма на 8% полиакриламидном геле: дорожка 6 – маркер puc 19/ MspI, дорожка 3,4 – больные спинально-бульбарной амиотрофией Кеннеди, дорожка 2 – гетерозиготная носительница мутации (родственница),

дорожка 1, 5 – здоровые. Длинной стрелкой указан мутантный аллель (экспансия CAG – повторов гена андрогенного рецептора), короткой стрелкой – нормальный аллель.

Заключение

Таким образом диагностика семейных форм БДН и спинально-бульбарной амиотрофии Кеннеди представляется важной проблемой, т.к. отсутствие специфического клинического маркера при БДН и наличие молекулярно-генетической лаборатории  только в крупных медицинских центрах и НИИ, создают затруднения в постановке клинического диагноза и проведении молекулярно-генетического исследования.  Изучение молекулярно-генетических основ семейных случаев БДН является перспективным направлением для понимания механизмов развития заболевания и требует дальнейших генотипических исследований для изучения наследственной предрасположенности к развитию заболевания.