Введение.

Прогрессирующая мышечная атрофия – это редкое заболевание из группы болезней двигательного неврона, которое  характеризуется избирательным поражением клеток передних рогов спинного мозга и проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, гипотрофиями и фасцикуляциями. По рекомендации Всемирной Федерации Неврологов  с 1994г. к болезням двигательного неврона  (БДН) были отнесены тяжелые нейродегенеративные заболевания с неизвестной этиологией и неуточненным патогенезом,  для которых характерно селективное поражение центральных и/или периферических мотонейронов. Для заболеваний этой группы БДН типично  прогредиентное течение с неизменным летальным исходом. В эту группу входят боковой амиотрофический склероз (БАС), прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА), первичный боковой склероз (ПБС) и прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП). [12]. Самым распространенным заболеванием из этой группы в мире является БАС, доля которого составляет 80% от других заболеваний в этой группе.  Доля ПМА составляет 9%, ПБП-8%, а ПБС-2% [6]. Впервые  11 пациентов с прогрессирующей мышечной атрофией описал  в 1850г. F.Aran.   [1]. В 1874г. J.M. Charcot, привел различия в клинической и патологической картине бокового амиотрофического склероза  и прогрессирующей мышечной атрофии  и выделил БАС и ПМА в отдельные синдромы. Учитывая El-Escorial критерии, принятые   Всемирной Федерацией Неврологов в 1990г. и переработанные в 1998г., ПМА не является синонимом БАС и    представляет собой отдельную нозологическую форму. [12]. В 1880г. W.Osler  описал прогрессирующую мышечную атрофию у 13 пациентов в двух поколениях семьи Фарр в Вермонте; новые случаи той же болезни были описаны позже M.Brown, V.CudKowicz и соавторами. V.CudKowicz и соавт. впервые сообщили о том, что болезнь в семье Фарр вызвана мутацией A4V гена, кодирующего цитозольный белок, фермент медь-цинкзависимую супероксиддисмутазу (CuZn-СОД)[1]. Мутация A4V выявлена примерно в половине семейных случаев БАС, ассоциированных  с мутациями CuZn-СОД, в Северной Америке. Эта мутация характеризуется злокачественным, быстро прогрессирующим течением, и продолжительность жизни больных редко превышает 2 года, составляя в среднем 1,4 ± 0,9 года (n=84). Кроме того, у пациентов с мутацией A4V, как клинически, так и патоморфологически выявляется заинтересованность только периферических мотонейронов. В Якутии заболевание встречается редко. В группе БДН, доля ПМА составляет 13%.

Цель исследования: изучить особенности течения спорадических случаев и семейной формы прогрессирующей мышечной атрофии в Республике Саха (Якутия)

Материалы и методы

В НИИ здоровья СВФУ на базе неврологического отделения Республиканской больницы № 2 – Центра экстренной медицинской помощи (РБ№2-ЦЭМП) с 01.01.2006г. ведется персонифицированный регистр пациентов с болезнью двигательного неврона, в который включены все больные с БДН, независимо от формы заболевания. В данный регистр, ретроспективно с 1986г., после изучения медицинской документации, согласно Эль-Эскориальным критериям были включены больные с клинически достоверным БАС, а с 01.01.2006г. еще с вероятным и возможным  БАС. Кроме этого были включены больные с прогрессирующим бульбарным параличом, прогрессирующей мышечной атрофией и первичным боковым склерозом.  Все они наблюдались в неврологическом отделении Республиканской больницы №2-Центра экстренной медицинской помощи г. Якутска. Всего в регистр на 01.01.16 г. внесены 154 пациента,  из которых у 124  диагностирован БАС (81%),  у 20 пациентов, включая пробанда и сибсов семейного случая – ПМА (13%),  у 4 пациентов — ПБП (2,6%), у 5 – ПБС (3,3%).

Для описываемого исследования больные с ПМА были разделены на 2 группы: в 1 группу вошли спорадические случаи прогрессирующей мышечной атрофии (n=16),  2 группу составили больные члены семьи семейного случая 2 женщины и 2 мужчин (n=4).

Клиническое обследование больных включало оценку соматического и неврологического статуса в дебюте заболевания и его дальнейшем развитии, возраста дебюта и длительности течения. Игольчатая электромиография применялась для выявления признаков поражения ПМН в виде острой и хронической денервации или текущего денервационно-реинневационного процесса. Электрофизиологическое обследование проводилось согласно протоколу международных рекомендаций диагностики БДН [11] Для определения темпа прогрессирования заболевания использовалась функциональная шкала Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) [10]. Оценка функционального дефицита оценивалась по 4-х бальной системе.   При этом потеря от 9-12 баллов за 12 месяцев расценивалась, как быстрая скорость прогрессирования, от 5-8 баллов, как средняя скорость прогрессирования, от 0-4 баллов , как медленная скорость прогрессирования.  Спирография (СПГ) проводилась, как у впервые поступивших больных, так и при повторном поступлении. СПГ проводилась для определения объема форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и выявления степени прогрессирования дыхательной недостаточности (ДН). Снижение ФЖЕЛ до 70-80% и ниже и снижение ФЖЕЛ на 15% за 3 месяца  констатировалось, как быстрое прогрессирование ДН [5]. Кроме этого проводились стандартные клинико-биохимические анализы крови и мочи. Больным, включенным в регистр с 2006г. для исключения заболеваний со сходными клиническими проявлениями с БДН была проведена магнитно-резонансная  и компьютерная томография головного и спинного мозга. В 9 случаях после заполнения пациентами информированного согласия была проведена прямая ДНК-диагностика для исключения бульбо-спинальной амиотрофии Кеннеди. Сбор семейного анамнеза и составление родословных проводился в ходе беседы с пациентом и его родственниками.

Результаты и обсуждение

В целом, группа больных с ПМА, включенных в персонифицированный регистр составила 20 пациентов, из которых  5 женщин и 15 мужчин. В первой группе со спорадической формой ПМА (n=16) было 15 мужчин и 1 женщина. Вторую группу составили 4 больных (n=4):  отец и его дети — 2 дочери и сын. Дифференциальная диагностика была проведена, как в спорадических случаях, так и при семейном случае с  наследственной спинально-бульбарной амитрофией Кеннеди с  Х-сцепленным рецессивным типом наследования, проявляющейся у мужчин в относительно позднем возрасте, обычно после 40 лет [8] и  генетически гетерогеннoй группой наследственных заболеваний мышц со сходным фенотипом заболевания — конечностно-поясными дистрофиями (КПМД) 1А, КПМД 2А и КПМД 2Н. Для КПМД 1А  типичны дизартрия и дисфагия, может присутствовать мышечная слабость дистальных отделов конечностей; Для КПМД 2A, характерны выраженные атрофии перилопаточных мышц, бицепсов, ягодичных мышц, мышц бедер; при КПМД 2H,  возможны случаи позднего дебюта заболевания и медленный темп прогрессирования [7]. Клиническая картина во всех исследуемых случаях была характерна для фенотипа прогрессирующей мышечной атрофии и  представлена  в зависимости от уровня поражения цереброспинальной оси вялыми парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями, нарушениями речи, глотания и фонации без нарушений чувствительности, функций тазовых органов и когнитивных нарушений Альцгеймеровского типа. Игольчатая ЭМГ была проведена в 15 случаях (85%), в остальных 5 случаях ЭМГ не была проведена из-за тяжести состояния больных. Во всех 15 случаях были обнаружены признаки переднерогового поражения спинного мозга. Отсутствие клинических симптомов поражения центрального мотонейрона, а также признаки   нейрональной денервации при проведении игольчатой ЭМГ, как и отсутствие очаговых поражений на МРТ и КТ головного и спинного мозга, характерных для заболеваний, имеющих сходную клиническую картину с БАС и ПМА,  позволили установить диагноз прогрессирующей мышечной атрофии.

Возраст дебюта заболевания у женщин со спорадической формой ПМА составил 57, 58  и 59 лет, у мужчин  средний возраст составил 54,2 ± 11,8 лет. С семейной формой заболевания  возраст дебюта у женщин составил 40 и 50 лет, а у мужчин —  38 лет у отца и 32 года у сына. По среднему возрасту дебюта в обеих группах различия по Т — критерию Стьюдента статистически незначимые (р =0,06). По длительности заболевания по критерию Манна-Уитни выявлены статистически значимые различия между группами (р=0,003): в спорадических случаях длительность заболевания была значимо короче, чем в семейном случае. Средняя длительность заболевания в группе со спорадическим заболеванием больных составила 53,6±30,3 месяцев, а в  группе с семейной формой заболевания 140±37,8 мес. По месту жительства больные были распределены следующим образом: городских жителей — 5,   жители сельской местности — 14. По этнической принадлежности 12 человек  являются представителями якутской национальности,  8 пациентов – русские. При исследовании клинических симптомов у женщин (n=3), в группе спорадической ПМА, заболевание начиналось со слабости в левом бедре и дальнейшим развитием вялой нижней параплегии в  одном случае. Во втором  случае со слабости в правой кисти и развитием брахиального парапареза и с постепенной генерализацией процесса. У третьей женщины с дистального пареза левой ноги и последующим развитием геми- и тетрапареза. У мужчин (n=13) в группе спорадической ПМА, заболевание начиналось в 10 случаях со слабости в какой либо руке, которая затем переходила в брахиальную диплегию и вялый тетрапарез. В остальных 3 случаях, заболевание проявлялось поясничным дебютом. У мужчин семейного ПМА заболевание началось с  похудания кистей рук, дрожания в них, фасцикуляций мышц туловища с постепенным вовлечением в патологический процесс нижних конечностей и бульбарных нарушений в конце жизни. Оба  в течение последних 2 лет жизни были прикованы к постели, страдали выраженными нарушениями глотания и речи. Отец умер в возрасте 52 лет. У сына, который умер в возрасте 46 лет, бульбарные нарушения присоединились только через 10 лет от начала появления признаков заболевания. Течение  патологического процесса было медленно прогредиентным и составило 14 лет в каждом случае. У старшей из двух  сестер симптомы заболевания появились в 40 лет в виде  слабости в ногах: испытывала затруднения при подъеме по лестнице и  в автобус. Постепенно присоединилась слабость в руках, появились атрофии рук, ног, фасцикулярные подергивания и бульбарные нарушения. В течение  последних 2 лет жизни,  она была прикована к постели, не могла самостоятельно передвигаться, переворачиваться в постели, испытывала затруднения при приеме пищи из-за нарушения глотания. Умерла в возрасте 48 лет. Продолжительность заболевания  составила 8 лет. Младшая из сестер 1950 г.р. постоянно проживает в одной из республик СНГ и периодически приезжает к родственникам в Якутию. Она заболела в возрасте 50 лет. Заболевание началось так же,  как у старшей сестры со слабости в ногах, стала медленно передвигаться, с трудом подниматься по лестнице, не могла удерживать в руках ложку, чашку и др. предметы.  Появились атрофии рук и ног, появилась смазанность речи.   В настоящее время клиническая картина заболевания у этой пациентки проявляется вялым глубоким проксимальным тетрапарезом, дистальной тетраплегией и  умеренными бульбарными нарушениями, без тазовых и чувствительных расстройств. Передвигается на коляске с сопровождающими. Длительность ее заболевания  составляет на сегодняшний день 14 лет. Все члены описываемой семьи принадлежат якутской этнической группе [2].

Причиной всех летальных исходов (n=18) является дыхательная недостаточность. 1 пациент со спорадической формой ПМА был подключен к аппарату искусственной вентиляции легких в течение 12 месяцев. Длительность  заболевания составила у этого пациента 38 месяцев.  По шкале ALSFRS cкорость прогрессирования в семейном случае была отнесена к медленному типу и составила потерю функциональной активности от 2- 4 баллов в год.  При спорадических случаях потеря функциональной активности была выше и составила 5-8 баллов в год,  а темп прогрессирования был отнесен к средней скорости.

Выводы:

В результате клинического наблюдения во всех 20 случаях БДН было выявлено изолированное поражение периферического мотонейрона  на различных уровнях спинного мозга. При этом признаков  вовлечения в патологический процесс центрального мотонейрона не наблюдалось на протяжении всей длительности заболевания. Бульбарные и дыхательные нарушения присоединялись постепенно по мере прогрессирования. Летальный исход наступал от дыхательной недостаточности, вследствие аспирационной пневмонии, пареза мышц диафрагмы и вспомогательных мышц, учавствующих в акте дыхания.

В целом, для описанных случаев ПМА характерен умеренный темп прогрессирования при спорадических случаях и медленный темп прогрессирования при семейной форме заболевания. Полученные данные коррелируют с данными исследователей из США [9], которые, сравнили выживаемость пациентов с ПМА и БАС на примере 962 пациентов, из которых с ПМА было  91 человек, а с БАС – 871. В проведенном исследовании, выживаемость пациентов с ПМА была значительно выше, чем у пациентов с БАС. В нашем исследовании длительность ПМА была значимо выше при семейной форме  и составила 140±37,8 мес. против    53,6±30,3 месяцев  при спорадических случаях ПМА (р=0,003). Хотя при семейной форме заболевания наблюдался более ранний возраст дебюта.

В описываемом семейном случае ПМА, был  установлен  аутосомно-доминантный тип наследования от больного отца  троим из шестерых детей: пробанд и две его старшие сестры [3,4].  В клинической картине заболевания, обращает на себя внимание  относительно ранний дебют заболевания у лиц мужского пола 32 и 38 лет и  начало заболевания с дистальных отделов верхних конечностей, тогда как у женщин, заболевание началось позже: в 40 и 50 лет со слабости в проксимальных отделах нижних конечностей. Во всех случаях наблюдается медленное прогрессирование заболевания.

Таким образом, в Якутии зарегистрированы как спорадические, так и наследственная формы ПМА, которые характеризуются клиническим полиморфизмом.  Выявленные случаи ПМА нуждаются в дальнейшем углубленном изучении с применением молекулярно-генетических и высокотехнологичных методов исследования. Полученные результаты могли бы помочь в  раскрытии непосредственных и вероятных причин этиологии и патогенеза не только прогрессирующей мышечной атрофии, но и остальных заболеваний из группы болезней двигательного неврона.